Исследование обнаруживает, что белок "тормозит" выработку меланина

Полтора года назад исследователи из Университета Брауна обнаружили молекулярный "газ" для производства меланина. Теперь они нашли "тормоз". Это открытие углубляет не только фундаментальное понимание того, как глаза, кожа и волосы приобретают цвет, но и указывает на потенциальные пути воздействия при таких нарушениях, как альбинизм, когда этот процесс не происходит.

Исследование, опубликованное в журнале Scientific Reports издательства Nature, показывает, что пигментация снижается под действием белка TPC2, который создает канал для выхода положительных ионов натрия из меланосом — клеточных органелл, производящих меланин. Когда TPC2 выпускает эти ионы, внутренняя среда меланосом становится более кислой, что деактивирует фермент, отвечающий за синтез меланина.

"Теперь мы знаем, как TPC2 функционирует в этих меланосомах, и можем использовать эту информацию для дальнейшего понимания работы меланосом в норме и того, как их функция нарушается болезнетворными мутациями", — говорит автор-корреспондент Елена Оанча, доцент молекулярной фармакологии, физиологии и биотехнологии в Университете Брауна.

Механизм баланса

Нарушение выработки меланина связано с альбинизмом, ухудшением зрения и повышенной восприимчивостью к раку кожи и глаз. Однако долгое время у ученых было мало понимания механизмов регуляции пигментации. В конце 2014 года команда Оанчи обнаружила, что в меланосомах присутствует ионный канал OCA2, активность которого увеличивает выработку меланина, снижая кислотность среды. Новое исследование показывает, что TPC2 и OCA2 действуют как противовесы.

"Наличие более одного ионного канала, регулирующего pH, позволяет создавать сложные регуляторные механизмы, которые можно точно настраивать для работы в различных условиях", — поясняет Оанча.

Экспериментальное подтверждение

В лаборатории команда доказала влияние TPC2 на пигментацию, работая с клетками кожи мышей и глаз лягушек. Прямые электрические измерения на меланосомах выявили большой входящий ток, соответствующий выходу положительных ионов. Этот ток был независим от тока, регулируемого OCA2. Блокировка каналов TPC химическим веществом верапамилом останавливала ток. Решающим доказательством стало то, что удаление гена TPC2 с помощью редактирования CRISPR-Cas9 полностью отменяло ток, а добавление человеческого белка TPC2 его восстанавливало.

Клетки со сниженным уровнем TPC2 содержали больше меланина, что подтвердило его роль как негативного регулятора пигментации. Меланосомы с TPC2 были немного более кислыми, чем без него, что напрямую конкурирует с действием OCA2. Кислотность имеет ключевое значение, поскольку основной фермент синтеза меланина, тирозиназа, активен только при нейтральной кислотности.

Перспективы и сложности

Несмотря на открытие, картина регуляции пигментации еще не полна, и могут быть задействованы другие ионные каналы. TPC2 мог бы стать мишенью для терапии при альбинизме, однако, как отмечает Оанча, этот белок выполняет важные функции не только в меланосомах, но и в лизосомах других клеток.

"Поскольку TPC2 является негативным регулятором пигментации, специфические блокаторы TPC2 можно было бы использовать для компенсации дефектов, вызванных кислым pH меланосом. К сожалению, это непростая задача... Локальная доставка специфических блокаторов TPC2 в меланоциты может быть способом обойти эту проблему", — заключает исследователь.